Regulatorische Anforderungen und Best Practice für Dichtheitsprüfungen in der BFS-Produktion: Ein Leitfaden

Die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitete Blow-Fill-Seal (BFS)-Technologie ermöglicht die effiziente, aseptische Herstellung von flüssigen Medikamenten. BFS ist für seine robuste Sterilitätssicherung bekannt und minimiert Kontaminationsrisiken und unterstützt die Produktintegrität. Die Gewährleistung der Integrität von BFS-Behältern durch präzise Dichtheitsprüfungen ist jedoch entscheidend für die Aufrechterhaltung der Sterilität, Wirksamkeit und Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. 

Regulatorische Umgebung für BFS-Dichtheitsprüfungen

Der globale Rechtsrahmen für CCIT in der BFS-Produktion wird von Behörden wie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geregelt. Während die spezifischen Anforderungen je nach Region variieren können, gibt es gemeinsame Themen und Standards, um sicherzustellen, dass BFS-Behälter sicher sind und ihre Sterilität erhalten bleibt.

FDA-Vorschriften

Die FDA verlangt CCIT als Teil der Vorschriften für die aseptische Verarbeitung gemäß 21 CFR Part 211, die vorschreibt, dass BFS-Systeme strenge Sterilitäts- und Verpackungsintegritätsstandards erfüllen müssen. Die wichtigsten Punkte sind:

• Sicherstellung der Sterilität: Alle Arzneimittelverpackungen müssen den Inhalt vor Kontamination schützen. Alle Behälter müssen ihre Sterilität mittels CCIT nachweisen.
• CCIT in der Stabilitätsprüfung: Die FDA-Richtlinie empfiehlt, dass CCIT während Stabilitätsstudien durchgeführt werden sollte, um die Unversehrtheit des Behälters über einen längeren Zeitraum zu bestätigen.
• Methodenvalidierung: Die FDA betont auch die Notwendigkeit validierter CCIT-Methoden, um zuverlässige und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten, und hebt die Auswahl geeigneter Lecksuchtechniken hervor.

EMA-Vorschriften

Die Standards der EMA ähneln denen der FDA, legen aber einen zusätzlichen Schwerpunkt auf die Umweltauswirkungen von BFS-Prozessen. Die EMA fordert:

• Integritätsvalidierung: Gemäß EU-GMP-Anhang 1 müssen BFS-Behälter als Teil der Validierung des Produktionsprozesses einer strengen CCIT unterzogen werden.
• Routinemäßige Überwachung: Regelmäßige Dichtheitsprüfungen werden erwartet, insbesondere für kritische BFS-Produkte, als Teil der laufenden Qualitätssicherung.
• Risikobasierte Ansätze: Der EU-GMP-Anhang 1 enthält einen stärkeren Fokus auf das Risikomanagement und die Umsetzung einer Kontaminationskontrollstrategie. 
• Kontaminationskontrollstrategie (CCS): Ein formales Prüfprotokoll, das den standortweiten Ansatz zur Verhinderung einer Kontamination des Endprodukts beschreibt, ist erforderlich.

Für die risikobasierte Entwicklung und Durchführung der aseptischen Verarbeitungssimulation (APS) oder der Media-Fill-Inspektion, die für die Überprüfung der Sterilität des aseptischen Systems von entscheidender Bedeutung ist, gibt es jetzt ausführliche Anleitungen. Da ein Nullwachstum angestrebt wird, führt jede Kontamination zu einem Versagen der APS und löst eine Reihe von mindestens drei aufeinanderfolgenden Wiederholungstests aus, denen eine Untersuchung und Korrekturmaßnahmen folgen, um die Wiederherstellung der Prozesskontrolle sicherzustellen.

Regulatorische Auswirkungen auf Inspektionsaufgaben: Best Practices

Container Closure Integrity Testing (CCIT) und Process Analytical Technologies (PAT) sind von zentraler Bedeutung für die Überprüfung der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Kontaminationsvermeidung und bilden entscheidende Komponenten von Kontaminationskontrollsystemen. Annex 1 unterstreicht die Bedeutung der Bewertung und Kontrolle kritischer Parameter und Variablen, die sich auf die Integrität des Verschlusssystems auswirken, insbesondere bei Endbehältern, die durch Verschmelzen verschlossen werden, wie z. B. Blow-Fill-Seal (BFS), Form-Fill-Seal (FFS), klein- und großvolumige Parenteralia-Beutel (SVP & LVP) sowie Glas- oder Kunststoffampullen.

Bei Behältern wie Glasampullen, BFS-Einheiten und kleinvolumigen Behältern (≤100 ml) ist eine 100%ige Integritätsprüfung mit validierten Methoden erforderlich, um die Sterilität sicherzustellen. Im Gegensatz dazu kann bei großvolumigen Behältern (>100 ml), die durch Verschmelzen verschlossen werden, eine reduzierte Probenahme akzeptabel sein, wenn sie wissenschaftlich begründet und durch Daten gestützt wird, die die Prozesskonsistenz und eine robuste Prozesskontrolle belegen. Es wird auch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die visuelle Inspektion keine akzeptable Methode zur Integritätsprüfung ist.

Auswahl der geeigneten Prüfmethode

Die Wahl der am besten geeigneten Prüfmethode hängt vom BFS-Behältertyp, dem Füllmaterial und der Produktempfindlichkeit ab. Einige Methoden sind:

Erweiterte Vakuumprüfmethode: Die WILCO LFC-Methode ®
Diese robuste, zerstörungsfreie Methode ist für BFS-Behälter geeignet. Sie basiert auf einem Gasaustausch zwischen dem Behälter und der Prüfkammer und arbeitet mit einem tiefen Vakuum, das die Verdampfung von Flüssigkeiten ermöglicht und eine präzise Messung des Differenzdrucks erlaubt. Die hochgradig optimierte LFC-Methode® ist so konzipiert, dass sie Lecks sowohl im Kopfraum als auch im Flüssigkeitsbereich des Behälters aufspürt und somit eine effiziente und umfassende Inspektionslösung darstellt. Verstopfungseffekte von eiweißhaltigen Lösungen oder solchen mit hohem Saccharosegehalt müssen berücksichtigt werden.

+ Zerstörungsfreie Prüfung von BFS- und FFS-Verpackungen
+ Anwendbar für verschiedene Formen und Größen von BFS-Behältern
+ Geeignet für ölige und nicht leitfähige Flüssigkeiten 
+ Ideal für jeden Füllstand
+ Deterministische Prüfmethode nach USP 1207 bevorzugt
+ Datenhandling gemäß 21 CFR part 11

Hochspannungslecksuchverfahren (HVLD)
Bei flüssigkeitsgefüllten BFS-Produkten erkennt HVLD Lecks auf der Grundlage dielektrischer Veränderungen in der Lösung.

HVLD erfordert eine leitende Flüssigkeit im Behälter hinter dem Leck, um effektiv zu funktionieren. Behälter aus elektrisch isolierenden Materialien wie HDPE oder LDPE, die üblicherweise in BFS verwendet werden, sind kompatibel. Allerdings können Flüssigkeiten mit geringer Leitfähigkeit oder Luft hinter dem Leck - wie sie bei kleinvolumigen BFS-Ampullen (< 1-2 ml) üblich sind - die Genauigkeit erheblich verringern oder die Messung unmöglich machen. Auch Umweltfaktoren wie Feuchtigkeit und Temperatur können die Genauigkeit der HVLD-Ergebnisse beeinträchtigen. Im Gegensatz dazu kann die Differenzdruckprüfung bei einem breiteren Spektrum von Materialien und Behältertypen angewendet werden.

Prozessanalytische Technologien (PAT)
Während die manuelle visuelle Inspektion bei der Überprüfung von Media Fill Inspektionen heute noch üblich ist, stellen die aufkommenden prozessanalytischen Technologien (PAT) vielversprechende Alternativen dar. Sie bieten Zeit- und Ressourceneffizienz sowie datengestützte Entscheidungen, die gut mit den wissenschaftlichen Standards von Anhang 1 übereinstimmen.

Jede Methode muss validiert werden, um sicherzustellen, dass sie den Empfindlichkeitsanforderungen entspricht und mit den physikalischen Eigenschaften des BFS-Behälters kompatibel ist. 

Implementierung risikobasierter Prüfstrategien

Ein risikobasierter Ansatz stimmt mit den behördlichen Richtlinien überein und konzentriert sich auf BFS-Produkte, die aufgrund ihrer Beschaffenheit, ihres Füllvolumens oder ihrer Produktempfindlichkeit am anfälligsten für Leckageprobleme sind. Durch die Kategorisierung von Produkten auf der Grundlage ihres Risikoprofils können Hersteller ihre Testressourcen effizient zuweisen und dabei die Einhaltung von Vorschriften und die betriebliche Praktikabilität in Einklang bringen.

Validierung und Routinetests

Die Validierung stellt sicher, dass die CCIT-Methoden Lecks innerhalb eines bestimmten Bereichs konsistent erkennen. Validierungsprozesse können zum Beispiel Folgendes umfassen

1.    Empfindlichkeitsprüfung der Methode: Festlegung der kleinsten nachweisbaren Leckgröße. 10 μm hat sich in der Branche etabliert. 
2.    Reproduzierbarkeit: Bestätigung, dass die Ergebnisse der Leckerkennung über mehrere Testläufe und Chargen hinweg konsistent sind.
3.    Routineprüfungen: Einbindung validierter CCIT-Methoden in die BFS-Produktionslinie, um eine kontinuierliche Überwachung der Behälterintegrität zu gewährleisten.

Einhaltung der Standards für Datenintegrität und Dokumentation

Gemäß 21 CFR Teil 11 schreiben die Regulierungsbehörden Datenintegrität bei der Dokumentation von Lecktests vor. Die während der CCIT erzeugten Daten müssen genau, sicher und rückverfolgbar sein und alle Aspekte des Prüfprozesses abdecken, vom Aufbau bis zu den Ergebnissen. Folgende Punkte sind zu beachten:

• Dokumentation der Prüfparameter: Aufzeichnung aller Prüfparameter, wie z. B. Umgebungsbedingungen, Behältergröße und Fülltyp.
• Prüfpfad: Aufzeichnung aller Dateneingaben, um die Rückverfolgbarkeit und die Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten.
• Änderungskontrolle und Qualitätsmanagement: Alle Änderungen an der Prüfmethodik oder -ausrüstung sollten den Änderungskontrollverfahren folgen, um sicherzustellen, dass sie die Integrität des BFS-Produkts nicht beeinträchtigen.

Die Gewährleistung der Integrität von Containerverschlüssen in der BFS-Produktion ist für die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften und die Patientensicherheit von entscheidender Bedeutung. Wenn Sie die Dichtheitsprüfungsprotokolle Ihrer BFS-Produktion verbessern möchten oder Beratung zu den gesetzlichen Anforderungen benötigen, steht Ihnen unser Expertenteam zur Verfügung. Mit unserer umfassenden Branchenkenntnis und der Lieferung von über 100 BFS-Inline-Inspektionsmaschinen und hochmodernen Prüflösungen können wir Ihre Einrichtung bei der Entwicklung, Implementierung und Validierung der effektivsten Dichtheitsprüfmethoden unterstützen.