Manuelle Media-Fill-Tests können arbeitsintensiv und anfällig für menschliche Fehler sein. Außerdem ist sie bei undurchsichtigen Behältern wie Braunglas oder diffusen Kunststoffen nur eingeschränkt möglich, da die Sicht eingeschränkt ist und die Proben oft zur Auswertung entnommen werden müssen, was das Kontaminationsrisiko erhöht.
Die automatisierte Media-Fill-Prüfung mit Hilfe der Headspace-Analyse (HSA) liefert datengestützte Ergebnisse durch Messung der durch mikrobielles Wachstum verursachten Veränderung der Gaskonzentration. Sie ermöglicht eine zerstörungsfreie Prüfung von Behältern, unabhängig von ihrer Trübung. Potenzielle menschliche Fehler sind ausgeschlossen.
- Zunächst zur Validierung der aseptischen Einrichtung und Verfahren, bevor eine neue Produktionslinie genehmigt wird.
- Nach jeder wesentlichen Änderung der Ausrüstung oder des Verfahrens.
- Regelmäßig, um die laufenden aseptischen Bedingungen zu überprüfen, oft halbjährlich oder jährlich.
- Vor und nach längeren Produktionspausen, z. B. bei Stillständen oder vor der Stilllegung oder Verlagerung einer Produktionslinie.
Wie viele Media-Fill-Tests müssen durchgeführt werden?
Die Anzahl der erforderlichen Media-Fill-Tests hängt von verschiedenen behördlichen Richtlinien und den spezifischen Umständen der Herstellungsprozesse ab. Dies sind die allgemeinen Kriterien für die Bestimmung der Häufigkeit und Anzahl von Medienbefüllungstests:
- Erste Validierung: Bei der Einrichtung einer neuen aseptischen Abfüllanlage oder nach wesentlichen Änderungen an einer bestehenden Anlage sind in der Regel mindestens drei aufeinanderfolgende erfolgreiche Media-Fill-Tests erforderlich. Diese Tests müssen alle Schichten und Variationen im Betrieb abdecken, um den aseptischen Prozess umfassend zu validieren.
- Routinemäßige Revalidierung: Regelmäßige Media-Fill-Tests werden durchgeführt, um die kontinuierliche Einhaltung der Vorschriften und die Wirksamkeit des aseptischen Prozesses sicherzustellen. Die Häufigkeit kann variieren, sie wird jedoch in der Regel halbjährlich oder jährlich durchgeführt. Dabei wird in der Regel eine große Anzahl von Einheiten getestet, um den Prozess statistisch zu validieren.
- Nach Modifikationen: Jede wesentliche Änderung an der Ausrüstung, den Einrichtungen oder den Prozessparametern, die sich auf die Sterilität des Produkts auswirken könnte, macht zusätzliche Media-Fill-Tests erforderlich, um die aseptischen Bedingungen erneut zu validieren.
- Betriebliche Änderungen: Personalwechsel, wesentliche Änderungen in den Produktionsplänen oder Verschiebungen in der Herstellungspraxis können ebenfalls zusätzliche Media-Fill-Tests erforderlich machen.
- Regulatorische Anforderungen: Verschiedene Aufsichtsbehörden können spezifische Anforderungen haben. Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) geben beispielsweise Richtlinien für die Häufigkeit und den Umfang von Media-Fill-Tests vor, die je nach Komplexität des aseptischen Prozesses und des herzustellenden Produkts variieren können.
- Produktionsmaßstäbe: Die Größe der Charge und die Anzahl der Produkte, die auf der aseptischen Linie hergestellt werden, beeinflussen ebenfalls die Anzahl der Media-Fill-Tests. Im Allgemeinen wird erwartet, dass eine vollständige Produktionscharge oder eine signifikante Stichprobengröße (zwischen 5.000 und 10.000 Einheiten) getestet wird, um eine gültige Simulation zu gewährleisten.
- Besondere Umstände: Im Falle von Kontaminationsereignissen oder unerwarteten Fehlern bei Routine-Sterilitätstests können zusätzliche Media-Fill-Tests erforderlich sein, um die Probleme zu untersuchen und zu beheben.
Jede Produktionsstätte sollte ein Programm für Media-Fill-Tests entwickeln, das den geltenden gesetzlichen Anforderungen entspricht und auf die spezifischen Risiken im Zusammenhang mit ihren aseptischen Verfahren zugeschnitten ist. Dieses Programm sollte im Validierungsmasterplan der Einrichtung detailliert beschrieben und regelmäßig überprüft werden, um seine Angemessenheit und Wirksamkeit sicherzustellen.
Die Anzahl der verarbeiteten (abgefüllten) Einheiten für APS sollte ausreichend sein, um alle Aktivitäten, die für den aseptischen Herstellungsprozess repräsentativ sind, effektiv zu simulieren. Die Begründung für die Anzahl der abzufüllenden Einheiten sollte im CCS klar festgehalten werden. Normalerweise werden mindestens 5'000 bis 10'000 Einheiten abgefüllt. Bei kleinen Chargen (z.B. unter 5'000 Stück) sollte die Anzahl der Behälter für APS mindestens der Größe der Produktionscharge entsprechen.
Die Media-Fill-Inspektion mit HSA funktioniert durch die Analyse der Veränderungen der Gaskonzentrationen (wie CO2 und O2) im Kopfraum des Behälters. Ein Anstieg von CO2 und ein Rückgang von O2 können auf mikrobielles Wachstum hinweisen. Die Analyse wird mit hochentwickelten Sensoren wie der abstimmbaren Diodenlaser-Absorptionsspektroskopie (TDLAS) durchgeführt, die genaue, zerstörungsfreie Messungen ermöglichen.
- Geringere menschliche Fehler: HSA liefert objektive, quantifizierbare Daten und reduziert die Subjektivität und Variabilität, die mit manuellen visuellen Inspektionen verbunden sind.
- Anwendbarkeit auf nicht-transparente Behälter: HSA ist flexibler, was den visuellen Zugang zum Inhalt angeht, und eignet sich daher auch für nicht transparente Behälter.
- Erhöhte Effizienz: Die automatische Datenerfassung und -analyse beschleunigt den Inspektionsprozess und ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung, ohne dass die Behälter manuell gehandhabt werden müssen, was besonders bei großen Chargen nützlich ist.
- Erhöhte Empfindlichkeit: HSA kann subtile Veränderungen der Gaskonzentration erkennen, die visuell kaum wahrnehmbar sind.
Die zerstörungsfreie Headspace-Analyse kann Herstellern dabei helfen, die immer strengeren behördlichen Standards zu erfüllen, wie z. B. die aktualisierte Fassung des EU-GMP-Anhangs 1. Diese Methoden bieten einen strengeren, reproduzierbaren und rückverfolgbaren Ansatz für die Prüfung von Media-Fill, was für die Zulassung und Einhaltung von Vorschriften entscheidend ist.
